Stainless Steel 347 / 347H Dilas coil Tubes komponén zhemical, Peran kompléx dystrophin glikoprotein dina mékanotransduksi sél otot

Hatur nuhun pikeun ngadatangan Nature.com.Anjeun nganggo versi browser kalayan dukungan CSS kawates.Pikeun pangalaman anu pangsaéna, kami nyarankeun yén anjeun nganggo browser anu diropéa (atanapi nganonaktipkeun Mode Kasaluyuan dina Internet Explorer).Sajaba ti éta, pikeun mastikeun rojongan lumangsung, urang némbongkeun situs tanpa gaya na JavaScript.
Sliders némbongkeun tilu artikel per slide.Paké tombol pungkur jeung hareup pikeun mindahkeun ngaliwatan slides, atawa tombol controller slide dina tungtung pikeun mindahkeun ngaliwatan unggal slide.

Dystrophin mangrupikeun protéin utama tina kompleks dystrophin-glikoprotein (DGC) dina otot rangka sareng kardiomiosit.Dystrophin ngabeungkeut sitoskeleton aktin kana matriks ekstrasélular (ECM).Pegatna sambungan antara matriks ekstrasélular sareng sitoskeleton intrasélular tiasa gaduh akibat anu dahsyat pikeun homeostasis sél otot rangka, nyababkeun sababaraha distrofi otot.Sajaba ti éta, leungitna DGCs fungsional ngabalukarkeun cardiomyopathy dilated kutang jeung maot prématur.Dystrophin tindakan salaku cinyusu molekular jeung DHA muterkeun hiji peran konci dina ngajaga integritas sarcolemma nu.Leuwih ti éta, bukti ngumpulkeun linking DGC kana signalling mékanis, sanajan peran ieu tetep kirang dipikaharti.Tulisan ulasan ieu tujuanana pikeun masihan pandangan modéren ngeunaan DGC sareng peranna dina mékanotransduksi.Urang mimiti ngabahas hubungan kompléks antara mékanika sél otot jeung fungsi, lajeng marios panalungtikan panganyarna dina peran kompléks dystrophin glikoprotein dina mechanotransduction tur pamaliharaan integritas biomechanical sél otot.Tungtungna, urang marios literatur ayeuna ngartos kumaha DGC signalling intersects kalawan jalur mechanosignaling pikeun nyorot poténsi titik campur hareup, kalayan fokus husus dina cardiomyopathy.
Sél aya dina komunikasi konstan kalawan microenvironment maranéhanana, sarta dialog dua arah antara aranjeunna diperlukeun pikeun interpretasi sarta integrasi informasi biomechanical.Biomekanika ngadalikeun kajadian-kajadian penting saterusna (contona, susunan ulang sitoskeletal) ku cara ngadalikeun fénotip sélular sakabéh dina rohangan jeung waktu.Puseur kana prosés ieu dina kardiomiosit nyaéta daérah kosta, daérah dimana sarcolemma nyambung ka sarkomer anu diwangun ku integrin-talin-vinculin sareng dystrophin-glycoprotein (DGC) kompléx.Digantelkeun kana sitoskeleton intrasélular, adhesions fokus diskrit (FAs) ieu nyebarkeun kaskade parobahan sélular biomekanis sareng biokimia anu ngatur diferensiasi, proliferasi, organogenesis, migrasi, kamajuan panyakit, sareng seueur deui.Konversi gaya biomekanik kana parobahan genetik biokimiawi jeung/atawa (epi) katelah mekanotransduksi1.
Reséptor transmembran integrin 2 geus lila dipikawanoh pikeun jangkar matriks ekstrasélular dina sél jeung nyapih duanana sinyal internal tur éksternal.Paralel jeung integrin, DGCs ngabeungkeut ECM kana sitoskeleton, ngadegkeun tumbu kritis antara luar jeung jero sél3.Dystrofin full-length (Dp427) utamana dikedalkeun dina otot jantung sareng rangka, tapi ogé dititénan dina jaringan sistem saraf pusat, kalebet rétina sareng jaringan Purkinje4.Mutasi dina integrin sareng DGC diduga janten panyabab distrofi otot sareng kardiomiopati dilated kutang (DCM) (Table 1)5,6.Khususna, mutasi DMD ngodekeun protéin dystrophin sentral DGCs ngabalukarkeun Duchenne muscular dystrophy (DMD)7.DGC diwangun ku sababaraha subkompléks kaasup α- sareng β-dystroglycan (α/β-DG), sarcoglycan-spanin, dystrophin, sareng dystrophin 8.
Dystrophin mangrupikeun protéin sitoskeletal anu disandi ku DMD (Xp21.1-Xp22) anu maénkeun peran sentral dina ngajaga DGC.DGC ngajaga integritas sarcolemma, mémbran plasma jaringan otot lurik.Dystrophin salajengna atenuates karuksakan disababkeun ku kontraksi ku akting salaku cinyusu molekular jeung scaffold molekular9,10.Dystrofin full-length ngabogaan beurat molekular 427 kDa, kumaha oge, alatan loba promoter internal dina DMD, aya sababaraha isoforms truncated kajadian sacara alami, kaasup Dp7111.
Protéin aksésori parantos kabuktian dilokalkeun kana dystrophin, kalebet mékanotransduser leres sapertos neuronal nitrat oxide synthase (nNOS), Yes-associated protein (YAP), sareng caveolin-3, sahingga ngagambarkeun komponén penting tina sinyal sélular.Sanyawa 12, 13, 14. Salian adhesion, mékanisme sélular pakait sareng interaksi antara sél jeung matrix, dibentuk ku integrins jeung target hilir maranéhanana, dua kompléx ieu ngagambarkeun panganteur antara "jero" jeung "luar" sél. .Ngajagi adhesions fokus ieu tina karuksakan abnormal penting pisan pikeun kabiasaan sél jeung survival.Salaku tambahan, data ngadukung yén dystrophin mangrupikeun modulator saluran ion mekanosensitif, kalebet saluran anu diaktipkeun, khususna saluran Ca2 + tipe L sareng saluran TRPC 15.
Sanajan dystrophin penting pikeun fungsi homéostatik sél otot lurik, mékanisme ngarojong tepat kirang jelas, utamana peran dystrophin jeung kamampuhna pikeun meta salaku mechanosensor sarta pelindung mékanis.Kusabab leungitna dystrophin, sababaraha patarosan unanswered geus timbul, kaasup: anu protéin mechanosensitive kayaning YAP na AMPK mislocated kana sarcolemma nu;Aya crosstalk kalawan integrins, kaayaan anu bisa ngakibatkeun mechanotransduction abnormal?Sadaya fitur ieu tiasa nyumbang kana fénotip DCM parna anu katingali dina penderita DMD.
Sajaba ti éta, pakaitna parobahan biomekanika sélular jeung sakabéh phenotype DMD boga implikasi klinis penting.DMD mangrupa distrofi muscular X-numbu mangaruhan 1: 3500-5000 lalaki, dicirikeun ku leungitna mimiti mobilitas (<5 taun) jeung DCM kutang jeung prognosis nyata goréng dibandingkeun DCM of etiologies séjén16,17,18.
Biomekanika leungitna dystrophin teu acan dijelaskeun sapinuhna, sareng di dieu urang marios bukti anu ngadukung anggapan yén dystrophin memang maénkeun peran mekanoprotektif, nyaéta ngajaga integritas sarcolemma, sareng kritis dina mekanotransduksi.Sajaba ti éta, urang reviewed bukti suggesting crosstalk penting kalawan integrins, husus mengikat laminin α7β1D dina sél otot striated.
Selapkeun sareng ngahapus tanggung jawab pikeun sajumlah ageung mutasi dina DMD, kalayan 72% mutasi disababkeun ku mutasi sapertos kitu19.Sacara klinis, DMD muncul dina orok (≤5 taun) kalayan hipotensi, tanda Gower positip, panurunan kamajuan parobahan anu aya hubunganana sareng umur, retardasi mental, sareng atrofi otot rangka.marabahaya engapan geus sajarahna geus ngabalukarkeun ngarah pati di penderita DMD, tapi ningkat perawatan supportive (corticosteroids, kontinyu tekanan airway positif) geus ngaronjat harepan hirup di penderita ieu, sarta umur median penderita DMD dilahirkeun sanggeus 1990 nyaeta 28,1 taun 20,21. ..Sanajan kitu, sakumaha survival sabar naek, prognosis DCM kutang nyata parah dibandingkeun cardiomyopathies séjén16, ngarah kana gagalna jantung tahap ahir, nu ayeuna ngabalukarkeun ngarah pati, akuntansi salila kurang leuwih 50% tina DMD deaths17,18.
Progressive DCM dicirikeun ku ngaronjat dilatation ventricular kénca jeung patuh, thinning ventricular, ngaronjat infiltrasi fibrofatty, turun fungsi systolic, sarta ngaronjatna frékuénsi arrhythmias.Darajat DCM di penderita DMD ampir universal di ahir rumaja (90% nepi ka 18 taun umur), tapi aya dina kurang leuwih 59% pasien ku 10 taun umur8,22.Ngatasi masalah ieu kritis sabab fraksi ejection ventricular kénca geus steadily nyirorot dina laju 1.6% per year23.
Arrhythmias cardiac anu umum di penderita DMD, utamana sinus tachycardia na ventricular tachycardia, sarta anu ngabalukarkeun maot cardiac dadakan22.Arrhythmias mangrupakeun hasil tina infiltrasi fibrofatty, utamana dina véntrikel kénca subbasal, nu impairs circuitry balik ogé [Ca2 +] i disfungsi processing jeung disfungsi channel ion24,25.Pangakuan kana presentasi cardiac klinis penting, sabab strategi perlakuan mimiti bisa reureuh awal DCM parna.
Pentingna ngubaran disfungsi cardiac sarta morbidity otot rangka ditémbongkeun dina ulikan metot nu dipaké modél mouse of DMD disebut mdx26 mun diajar efek tina ngaronjatkeun jaringan otot rangka tanpa alamat masalah cardiac kaayaan hadir dina DMD.Di dieu, pangarang nunjukkeun paningkatan 5-melu paradoks dina disfungsi jantung saatos perbaikan otot rangka, sareng mencit ngagaduhan pangurangan anu signifikan dina fraksi ejection26.Ningkatkeun fungsi otot rangka ngamungkinkeun kagiatan fisik anu langkung luhur pikeun nempatkeun langkung galur dina miokardium, janten langkung rentan ka disfungsi umum.Ieu highlights pentingna nyampurkeun penderita DMD sacara umum tur cautions ngalawan terapi otot rangka nyalira.
DGCs ngalakukeun sababaraha fungsi tambahan, nyaéta, nyadiakeun stabilitas struktural kana sarcolemma, jadi scaffold molekular nu meta salaku link signalling, ngatur saluran ion mechanosensitive, inti mechanotransduction costal, sarta ilubiung dina pangiriman gaya gurat di wewengkon nu. iga (Gbr. 1b)..Dystrophin maénkeun peran sentral dina pangabisa ieu, sarta alatan ayana loba promoter internal, aya sababaraha isoforms béda, masing-masing maénkeun peran béda dina jaringan béda.Ekspresi jaringan diferensial tina isoform dystrophin anu béda ngadukung anggapan yén unggal isoform maénkeun peran anu béda.Contona, jaringan cardiac nganyatakeun panjang pinuh (Dp427m) kitu ogé Dp71m isoform of dystrophin pondok, sedengkeun jaringan rangka ngan expresses kahiji tina dua.Observasi peran unggal subtype bisa nembongkeun teu ukur fungsi fisiologis na, tapi ogé pathogenesis of muscular dystrophy.
Répréséntasi skéma tina dystrophin panjang pinuh (Dp427m) sareng isoform Dp71 anu langkung alit, dipotong.Dystrophin boga 24 spectrin repeats dipisahkeun ku opat puteran, kitu ogé hiji actin-binding domain (ABD), a sistein-euyeub (CR) domain, sarta C-terminus (CT).Mitra beungkeut konci parantos diidentifikasi, kalebet mikrotubulus (MTs) sareng sarcolemma.Aya seueur isoforms Dp71, Dp71m nujul kana jaringan otot sareng Dp71b nujul kana isoform jaringan saraf.Khususna, Dp71f nujul kana isoform sitoplasma neuron.b Komplek dystrophin-glikoprotein (DHA) aya dina sarcolemma sacara gembleng.Gaya biomekanik pindah antara ECM sareng F-aktin.Catetan poténsi crosstalk antara DGCs na integrin adhesion, Dp71 bisa maénkeun peran dina adhesions fokus.Dijieun ku Biorender.com.
DMD mangrupikeun distrofi otot anu paling umum sareng disababkeun ku mutasi dina DMD.Nanging, pikeun pinuh ngahargaan pamahaman kami ayeuna ngeunaan peran anti-dystrophin, penting pikeun nempatkeun éta dina kontéks DGC sacara gembleng.Ku kituna, protéin konstituén séjén bakal dijelaskeun sakeudeung.Komposisi protéin DGC mimiti ditalungtik dina ahir 1980-an, kalayan perhatian khusus kana dystrophin.Koenig27,28, Hoffman29 sareng Ervasti30 ngadamel penemuan penting ku ngaidentipikasi dystrophin, protéin 427 kDa dina otot lurik31.
Salajengna, subcomplexes séjén anu ditémbongkeun pakait sareng dystrophin, kaasup sarcoglycan, nu dystrophin transmembrane subcomplex, dysbrevin, sarta syntrophins8, nu babarengan mangrupakeun modél DGC ayeuna.Bagian ieu mimitina bakal nyebarkeun bukti pikeun peran DGC dina persepsi mechanosensory bari examining komponén individu di jéntré.
Isoform dystrophin full-length anu aya dina jaringan otot lurik nyaéta Dp427m (misalna "m" pikeun otot ngabédakeunana tina otak) sareng mangrupikeun protéin anu ageung ngawangun batang sareng opat domain fungsional anu aya di handapeun sarcolemma cardiomyocyte, khususna di daérah kosta. 29, 32. Dp427m, disandi ku gén DMD on Xp21.1, diwangun ku 79 exon dihasilkeun dina 2.2 megabases sahingga gén pangbadagna di génom8 urang.
Sababaraha promotor internal dina DMD ngahasilkeun sababaraha isoforms dystrophin truncated, sababaraha diantarana husus jaringan.Dibandingkeun sareng Dp427m, Dp71m dipotong sacara signifikan sareng henteu ngagaduhan domain ulangan spectrin atanapi domain ABD terminal N.Sanajan kitu, Dp71m nahan struktur mengikat C-terminal.Dina cardiomyocytes, peran Dp71m can écés, tapi geus ditémbongkeun ka localize dina tubulus T, suggesting yén éta bisa mantuan ngatur gandeng éksitasi-kontraksi 33,34,35.Pikeun pangaweruh urang, kapanggihna panganyarna ngeunaan Dp71m dina jaringan cardiac geus narima saeutik perhatian, tapi sababaraha studi nunjukkeun yén éta pakait sareng saluran ion manteng-diaktipkeun, sarta Masubuchi ngusulkeun yén éta bisa maénkeun peran dina pangaturan nNOS33., 36. Dina ngalakukeun kitu, Dp71 geus narima perhatian signifikan dina neurophysiology sarta panalungtikan trombosit, wewengkon nu bisa nyadiakeun wawasan kana peran dina cardiomyocytes37,38,39.
Dina jaringan saraf, isoform Dp71b utamana dikedalkeun, kalayan 14 isoform dilaporkeun38.Ngahapus Dp71b, régulator penting saluran aquaporin 4 sareng Kir4.1 kalium dina sistem saraf pusat, parantos ditingalikeun ngarobih perméabilitas panghalang getih-otak40.Dibikeun peran Dp71b dina pangaturan saluran ion, Dp71m tiasa maénkeun peran anu sami dina kardiomiosit.
Ayana DGC dina ganglia costal geuwat nunjukkeun peran dina mechanotransduction, sarta memang geus ditémbongkeun ko-localize kalawan integrin-talin-vinculin kompléx 41.Sumawona, nunjukkeun yén bagéan kosta mangrupikeun fokus mékanotransduksi transversal, lokalisasi Dp427m di dieu nunjukkeun peranna dina ngajaga sél tina karusakan anu disababkeun ku kontraksi.Salajengna, Dp427m berinteraksi sareng aktin sareng sitoskeleton mikrotubulus, ku kituna ngalengkepan sambungan antara lingkungan intrasélular sareng matriks ekstrasélular.
N-terminus ngandung aktin-mengikat domain 1 (ABD1) diwangun ku dua calmodulin homology domain (CH) nu diperlukeun pikeun interaksi jeung F-aktin jeung anchoring nu isoform γ-aktin ka sarcolemma42,43.Dystrophin bisa nyumbang kana viscoelasticity sakabéh cardiomyocytes ku ngalampirkeun kana sitoskeleton subsarcolemmal, sarta lokalisasi na di ganglia costal ngarojong involvement na di mechanotransduction ogé mechanoprotection44,45.
Domain inti sentral diwangun ku 24 protéin ulangan kawas spéktrin, nu masing-masing panjangna kira-kira 100 résidu asam amino.The spectrin repeats anu interspersed kalawan opat domain hinge, méré kalenturan protéin sarta darajat luhur extensibility.Ulangan spéktrin dystrophin bisa lumangsung dina rentang fisiologis gaya (15-30 pN) ngalegaan ti 21 nm nepi ka 84 nm, gaya kahontal pikeun kontraksi myosin 46.Fitur ieu tina domain ulang spectrin ngamungkinkeun dystrophin meta salaku absorber shock molekular.
Batang sentral Dp427m mastikeun lokalisasina dina sarcolemma, khususna, ngaliwatan interaksi hidrofobik sareng éléktrostatik sareng fosfatidilserin 47,48.Narikna, inti puseur dystrophin berinteraksi béda jeung sarcolemma fosfolipid dina rangka jeung jaringan cardiac, jigana reflecting pola spring béda.kritis, bari otot rangka ogé pakait sareng R10-R1249.
Beungkeutan kana sitoskeleton γ-aktin merlukeun spéktrin ABD2 ulangan 11-17 wewengkon, nu diwangun ku résidu asam amino dasar sarta béda ti domain CH-mengikat F-aktin.Microtubules berinteraksi langsung jeung domain inti dystrophin, interaksi ieu merlukeun résidu spectrin repeats 4-15 jeung 20-23, sarta ayana ankyrin B diperlukeun pikeun nyegah formasi microtubules dina situs ieu.Tube henteu aya 50,51,52.Celah antara mikrotubulus sareng dystrophin parantos kabuktian ngagedekeun patologi DMD ku cara ningkatkeun spésiés oksigén réaktif (X-ROS).
Domain CR via ankyrin B mangrupikeun jangkar sanés pikeun fosfolipid sarcolemmal52.Ankyrin-B sareng ankyrin-G diperyogikeun pikeun lokalisasi iga tina dystrophin / DGC, sareng henteunana nyababkeun pola sarcolemmal diffuse DGC52.
Domain CR ngandung domain mengikat WW anu berinteraksi langsung sareng motif PPxY mengikat β-DG.Ku ngagantelkeun kana komplek dystrophin-glycan, dystrophin ngalengkepan link antara jero jeung luar sél54.Sambungan ieu kritis pikeun otot striated, sakumaha dibuktikeun ku kanyataan yén gangguan tina sambungan antara ECM jeung interior sél ngabalukarkeun dystrophy muscular ngawatesan hirup.
Tungtungna, domain CT mangrupakeun wewengkon kacida conserved nu ngabentuk héliks coiled sarta kritis pikeun mengikat α-dystrobrevin na α1-, β1-syntrophins55,56.α-dystrobrevin ngiket kana domain CT of dystrophin sarta nyadiakeun résistansi tambahan pikeun dystrophin dina sarcolemma57.
Salila ngembangkeun émbrionik jeung fétus, Utrophin loba dikedalkeun dina rupa jaringan, kaasup sél endothelial, jaringan saraf, jeung jaringan otot lurik58.Utrophin dinyatakeun ku UTRN ayana dina kromosom 6q sarta mangrupakeun autolog dystrophin kalawan 80% homologi protéin.Salila ngembangkeun, utrophin ieu localized dina sarcolemma tapi nyata diteken dina jaringan otot lurik postnatal, dimana eta diganti ku dystrophin.Saatos lahir, lokalisasi utrophin dugi ka tendon sareng sambungan neuromuskular otot rangka58,59.
Mitra beungkeutan Utrophin sacara lega sami sareng dystrophins, sanaos sababaraha bédana konci parantos dijelaskeun.Contona, dystrophin berinteraksi sareng β-DG ngaliwatan domain WW na, nu stabilized ku domain ZZ (dina ngaran pikeun kamampuhna ngabeungkeut dua ion séng) dina wewengkon CT na, dimana résidu asam cysteic 3307-3354 hususna penting pikeun interaksi ieu. ., 61. Utrophin ogé ngabeungkeut β-DG via domain WW / ZZ, tapi résidu pasti ngarojong interaksi ieu béda ti résidu dystrophin (3307-3345 di dystrophin na 3064-3102 di utrophin) 60,61.Anu penting, beungkeutan utrophin ka β-DG kirang langkung 2 kali langkung handap dibandingkeun sareng dystrophin 61. Dystrophin parantos dilaporkeun ngabeungkeut F-aktin via spectrin repeats 11-17, sedengkeun situs anu sami dina utrophin henteu tiasa ngabeungkeut F-aktin, bahkan dina konsentrasi luhur, tapi bisa berinteraksi ngaliwatan CH-domain maranéhna.Peta 62,63,64.Tungtungna, teu kawas dystrophin, utrophin teu bisa ngabeungkeut microtubules51.
Sacara biomekanik, ulangan utrophin spectrin boga pola unfolding béda dibandingkeun dystrophin65.Utrophin-spectrin ngulang deployment dina gaya luhur, sarupa titin tapi teu dystrophin65.Ieu saluyu sareng lokalisasi sareng peranna dina pangiriman gaya elastis kaku dina sambungan urat, tapi tiasa nyababkeun utrofin kirang cocog pikeun dianggo salaku cinyusu molekular dina gaya panyangga anu disababkeun ku kontraksi 65.Dicokot babarengan, data ieu nunjukkeun yén kamampuhan mechanotransduction na mechanobuffering bisa dirobah ku ayana overexpression utrophin, utamana dibere mitra mengikat béda / mékanisme, tapi ieu merlukeun ulikan ékspérimén salajengna.
Tina sudut pandang fungsional, kanyataan yén utrophin dipercaya gaduh épék anu sami sareng dystrophin ngajantenkeun éta janten target pangobatan pikeun DMD66,67.Kanyataanna, sababaraha penderita DMD geus ditémbongkeun ka overexpress utrophin, jigana salaku mékanisme compensatory, sarta phenotype geus hasil dibalikeun dina model mouse kalawan utrophin overexpression 68.Bari upregulation of utrophin mangrupakeun strategi terapi dipikaresep, tinimbangan béda formal jeung fungsional antara utrophin na dystrophin sarta utilitas inducing overexpression ieu kalawan lokalisasi ditangtoskeun sapanjang sarcolemma ngajadikeun strategi jangka panjang utrophin masih can écés.Utamana, operator bikang némbongkeun pola mosaic ekspresi utrophin, sarta rasio antara dystrophin na utrophin bisa mangaruhan darajat cardiomyopathy dilated di penderita ieu, 69 sanajan model murine operator geus ditémbongkeun..
Subkompleks dystroglycan diwangun ku dua protéin, α- jeung β-dystroglycan (α-, β-DG), duanana ditranskripsi tina gen DAG1 lajeng post-translationally dibeulah jadi dua komponén protéin 71 .α-DG ieu kacida glycosylated dina aspék extracellular of DGCs sarta berinteraksi langsung jeung résidu prolin dina laminin α2 ogé kalawan agrin72 na picaculin73 sarta wewengkon CT / CR of dystrophin73,74,75,76.Glikosilasi O-numbu, utamana résidu serine, diperlukeun pikeun interaksi na jeung ECM.Jalur glikosilasi ngawengku loba énzim nu mutasi ngakibatkeun dystrophy otot (tingali ogé Table 1).Ieu kalebet O-mannosyltransferase POMT2, fucutin sareng fucutin-related protein (FKRP), dua ribitol phosphotransferases anu nambihan tandem ribitol fosfat kana inti glycan, sareng protéin LARGE1 anu nambihan xilosa sareng glukosa.Polisakarida asam uronik linier, ogé katelah matriks glycan dina tungtung glycan77.FKRP ogé kalibet dina pamekaran sareng pangropéa ECM, sareng mutasi di dinya nyababkeun turunna éksprési laminin α2 sareng α-DG77,78,79.Sajaba ti éta, FKRP ogé bisa ngarahkeun pembentukan lamina basal jeung matriks ekstrasélular cardiac ngaliwatan fibronectin glikosilasi 80.
β-DG ngandung motif PPxY ngariung nu langsung localizes na sequesters YAP12.Ieu mangrupikeun pamanggihan anu pikaresepeun sabab nunjukkeun yén DGC ngatur siklus sél kardiomiosit.α-DH dina cardiomyocytes neonatal berinteraksi sareng agrin, nu promotes regenerasi jantung sarta lysis DGC76 alatan maturation sél.Nalika kardiomiosit dewasa, ekspresi aggrin turun pikeun milih laminin, anu diduga nyumbang kana panangkepan siklus sél76.Morikawa12 némbongkeun yén knockdown ganda tina dystrophin na salvador, regulator négatip tina YAP, ngabalukarkeun hyperproliferation of cardiomyocytes dina rumen infarct-ngabalukarkeun.Ieu nyababkeun ideu anu pikaresepeun yén manipulasi YAP tiasa janten nilai klinis pikeun nyegah leungitna jaringan saatos infark miokard.Ku kituna, agrin-ngainduksi DGC lysis bisa ngagambarkeun hiji sumbu anu ngamungkinkeun pikeun aktivasina YAP sarta mangrupakeun jalur poténsial pikeun regenerasi cardiac.
Sacara mékanis, α- sareng β-DG diwajibkeun pikeun ngajaga interaksi antara sarcolemma sareng lapisan basal 81.Duanana α-DG na α7 integrins nyumbang kana generasi gaya dina ganglion costal, sarta leungitna α-DG ngabalukarkeun separation of sarcolemma ti lamina basal, ninggalkeun jaringan otot rangka rentan ka ruksakna kontraksi-ngainduksi.Sakumaha ditétélakeun saméméhna, kompléks dystroglycan ngatur omzet sakabéh DGCs, dimana ngariung ka cognate ligan laminin ngakibatkeun fosforilasi tirosin tina motif PPPY-mengikat β-DG892.Fosforilasi tirosin dieu promotes dystrophin disassembly, nu flips kompléks DGC.Sacara fisiologis, prosés ieu diatur pisan, anu henteu aya dina distrofi otot82, sanaos mékanisme dasar anu ngatur prosés ieu henteu kahartos.
Peregangan siklik parantos ditingalikeun pikeun ngaktipkeun jalur ERK1 / 2 sareng AMPK ngalangkungan kompleks dystrophin sareng plectin83 protéin anu aya hubunganana.Kalawan babarengan, plectin na dystroglycan diperlukeun teu ukur meta salaku scaffold a, tapi ogé pikeun ilubiung dina mechanotransduction, sarta knockdown of plectin ngabalukarkeun panurunan dina aktivitas ERK1 / 2 na AMPK83.Plectin ogé ngiket kana sitoskeletal filamén panengah desmin, sarta desmin overexpression geus ditémbongkeun ngaronjatkeun phenotype kasakit dina mdx: desmin jeung mdx beurit, model DMD84 knockout beurit ganda.Ku berinteraksi sareng β-DG, plectin henteu langsung ngabeungkeut DGC kana komponén sitoskeleton ieu.Sajaba ti éta, dystroglycan berinteraksi sareng faktor pertumbuhan reséptor-mengikat protéin 2 (Grb2), nu dipikawanoh aub dina rearrangements cytoskeletal85.Aktivasina Ras ku integrin geus ditémbongkeun dimédiasi ngaliwatan Grb2, nu bisa nyadiakeun jalur poténsial pikeun crosstalk antara integrins na DGC86.
Mutasi dina gén nu kalibet dina glikosilasi α-DH ngakibatkeun nu disebut muscular dystrophy.Dystroglycanopathies nembongkeun heterogeneity klinis tapi utamana disababkeun ku gangguan dina interaksi antara α-DG jeung laminin α277.Dystrophiglicanoses disababkeun ku mutasi primér dina DAG1 umumna langka pisan, meureun sabab émbrionik bisa nepi ka tiwasna87, sahingga confirming perlu pakaitna sélular jeung ECM.Ieu ngandung harti yén kalolobaan panyakit glycan dystrophic disababkeun ku mutasi protéin sekundér pakait sareng glikosilasi.Contona, mutasi dina POMT1 ngabalukarkeun sindrom Walker-Warburg parna pisan, nu dicirikeun ku anencephaly jeung harepan hirup nyata disingget (kirang ti 3 taun)88.Sanajan kitu, mutasi FKRP utamana manifest salaku anggota awak-girdle muscular dystrophy (LGMD), nu biasana (tapi teu salawasna) rélatif hampang.Sanajan kitu, mutasi dina FKRP geus ditémbongkeun janten sabab langka WWS89.Loba mutasi geus dicirikeun dina FKRP, nu mutasi pangadeg (c.826> A) paling ilahar ngabalukarkeun LGMD2I90.
LGMD2I mangrupikeun distrofi otot anu kawilang hampang anu pathogenesisna dumasar kana gangguan sambungan antara matriks ekstrasélular sareng sitoskeleton intrasélular.Kurang jelas hubungan antara genotype sareng phenotype dina pasien anu mutasi dina gen ieu, sareng memang konsép ieu tiasa dianggo pikeun protéin DSC anu sanés.Naha sababaraha pasien anu mutasi FKRP nunjukkeun phenotype panyakit anu konsisten sareng WWS sedengkeun anu sanésna gaduh LGMD2I?Jawaban kana patarosan ieu tiasa aya dina i) léngkah mana jalur glikosilasi anu kapangaruhan ku mutasi, atanapi ii) darajat hipoglikosilasi dina léngkah mana waé.Hypoglycosylation of α-DG bisa kénéh ngidinan sababaraha darajat interaksi jeung ECM hasilna phenotype sakabéh milder, bari disosiasi ti mémbran basement ngaronjatkeun severity tina phenotype kasakit.Pasén LGMD2I ogé ngamekarkeun DCM, sanajan ieu kirang documented ti DMD, motivating urgency ngartos mutations ieu dina konteks cardiomyocytes.
Subkompleks sarcospan-sarcoglycan ngamajukeun formasi DHA sareng berinteraksi langsung sareng β-DH.Aya opat sarcoglycans unidirectional dina jaringan cardiac: α, β, γ, jeung δ91.Nembe dijelaskeun yén mutasi missense c.218C> T dina exon 3 gén SGCA sareng penghapusan hétérozigot parsial dina exon 7-8 ngabalukarkeun LGMD2D92.Sanajan kitu, dina hal ieu, pangarang teu evaluate phenotype cardiac.
Grup sanésna mendakan yén SGCD dina model porcine93 sareng mouse94 nyababkeun panurunan éksprési protéin dina subkompléks sarcoglycan, ngaganggu struktur sakabéh DGC sareng ngarah kana DCM.Salaku tambahan, 19% sadaya pasien kalayan mutasi SGCA, SGCB, atanapi SGCG dilaporkeun ngagaduhan kardiomiopati dilated, sareng 25% sadaya pasien ogé peryogi dukungan pernapasan95.
Mutasi resesif dina sarcoglycan (SG) δ nyababkeun réduksi atanapi henteuna lengkep kompleks sarcoglycan sareng ku kituna DGC dina jaringan jantung sareng tanggung jawab pikeun LGMD sareng DCM96 anu aya hubunganana.Narikna, mutasi dominan-négatip dina SG-δ khusus pikeun sistem kardiovaskular sareng anu nyababkeun kardiomiopati dilated familial97.SG-δ R97Q jeung R71T dominan-négatip mutations geus ditémbongkeun bisa stably dinyatakeun dina cardiomyocytes beurit tanpa impairment signifikan tina total DGC98.Sanajan kitu, sél jantung mawa mutasi ieu leuwih rentan ka ruksakna sarcolemma, perméabilitas, sarta disfungsi mékanis dina stress mékanis, konsisten jeung phenotype DCM98.
Sarcospan (SSPN) mangrupikeun 25 kDa tetraspanin anu dilokalkeun dina subkompleks sarcoglycan sareng dipercaya janten scaffold protéin99,100.Salaku scaffold protéin, SSPN stabilizes lokalisasi jeung glikosilasi α-DG99,101.Overexpression tina SSPN dina model beurit geus kapanggih ngaronjatkeun beungkeutan antara otot jeung laminin 102.Sajaba ti éta, SSPN geus ditémbongkeun ka interaksi jeung integrins, suggesting darajat crosstalk antara dua commissures iga, DGC, jeung integrin-talin-vinculin glycoprotein structure100,101,102.Knockdown of SSPN ogé nyababkeun kanaékan α7β1 dina otot rangka beurit.
Hiji studi panganyarna némbongkeun yén overexpression sarcospan ngaronjatkeun maturation sarta glikosilasi α-DG dina jaringan cardiac bebas tina knockdown galactosylaminotransferase 2 (Galgt2) dina modél mouse mdx of DMD, kukituna alleviating phenotype kasakit 101. Ngaronjatna glikosilasi kompléks dystroglycan bisa ningkatkeun interaksi jeung nu ECM, kukituna paling mitigating kasakit.Leuwih ti éta, aranjeunna geus ditémbongkeun yén overexpression sarcospan ngurangan interaksi β1D integrin kalawan DGCs, panyorot peran mungkin pikeun sarcospan dina pangaturan integrin complexes101.
Syntrophins mangrupakeun kulawarga leutik (58 kDa) protéin nu localizes mun DGCs, teu sorangan boga aktivitas énzimatik intrinsik, sarta ngawula ka salaku adapters molekular103,104.Lima isoforms (α-1, β-1, β-2, γ-1 jeung γ-2) geus dicirikeun némbongkeun éksprési jaringan-spésifik, jeung isoform α-1 utamana dikedalkeun dina jaringan otot striated 105.Syntrophins mangrupakeun protéin adaptor penting nu mempermudah komunikasi antara dystrophin jeung molekul signalling, kaasup neuronal nitrat oksida sintase (nNOS) dina otot rangka106.α-syntrophin berinteraksi langsung sareng domain ulangan spéktrin dystrophin 16-17, anu dina gilirannana ngabeungkeut motif nNOS106,107 PDZ-mengikat.
Syntrophins ogé berinteraksi sareng dystrobrevin via domain beungkeutan PH2 sareng SU, sareng aranjeunna ogé berinteraksi sareng sitoskeleton aktin 108.Mémang, sintropin sigana maénkeun peran anu penting pisan dina pangaturan dinamika sitoskeletal, sareng isoforms α sareng β tiasa langsung berinteraksi sareng F-actin 108 sahingga kamungkinan maénkeun peran dina pangaturan tensegrity sareng biomekanika sélular. pangaruh.Sajaba ti éta, syntrophins geus ditémbongkeun ngatur sitoskeleton ngaliwatan Rac1109.
Tingkat syntrophin modulating tiasa mulangkeun fungsi, sarta ulikan panganyarna ngagunakeun mini-dystrophin némbongkeun yén ΔR4-R23 / ΔCT nyusunna éta bisa mulangkeun α-syntrophin ogé protéin DGC séjén pikeun tingkat comparable jeung WT mdx cardiomyocytes.
Salian peranna dina pangaturan sitoskeleton, sintropin ogé didokumentasikeun dina pangaturan saluran ion 111,112,113.Motif syntrophins PDZ-mengikat ngatur saluran Nav1.5111 gumantung tegangan cardiac, nu muterkeun hiji peran konci dina ngadegkeun excitability cardiac sarta konduksi.Narikna, dina modél beurit mdx, saluran Nav1.5 kapanggih diturunkeun sareng aritmia jantung kapanggih dina sato 111.Sajaba ti éta, kulawarga saluran ion mechanosensitive, saluran poténsial reséptor fana (TRPC), geus ditémbongkeun bisa diatur ku α1-syntrophin dina jaringan cardiac 113 sarta inhibisi TRPC6 geus ditémbongkeun pikeun ngaronjatkeun arrhythmias dina modél mouse DMD112.Ngaronjat aktivitas TRPC6 di DMD geus dilaporkeun ngakibatkeun arrhythmias cardiac, nu lega lamun digabungkeun jeung PKG 112.Mechanically, dystrophin depletion promotes a manteng-ngainduksi panyaluran [Ca2 +] i nu tindakan hulu TRPC6 pikeun ngaktipkeun eta, sakumaha ditémbongkeun dina cardiomyocytes jeung vascular otot lemes cells112,114.Hyperactivation of TRPC6 mun manteng ngajadikeun eta hiji mechanosensor utama jeung poténsi target terapi di DMD112,114.
Leungitna dystrophin ngabalukarkeun lysis atawa suprési ditandaan sakabéh kompléks DGC, kalawan leungitna saterusna loba fungsi mechanoprotective na mechanotransduction, hasilna phenotype catastrophic ditempo dina jaringan otot striated di DMD.Ku alatan éta, bisa jadi lumrah mun mertimbangkeun yén RSKs dianggo dina konsér sarta yén komponén individu gumantung kana ayana sarta fungsi komponén séjén.Ieu hususna leres pikeun dystrophin, anu katingalina diperyogikeun pikeun ngumpul sareng lokalisasi kompleks sarcolemma dina kardiomiosit.Masing-masing komponén maénkeun peran anu unik dina nyumbang kana stabilisasi sarcolemma, lokalisasi protéin aksésori konci, pangaturan saluran ion sareng éksprési gén, sareng leungitna protéin tunggal dina DGC nyababkeun disregulasi sadaya miokardium.
Sakumaha anu dipidangkeun di luhur, seueur protéin DGC anu kalibet dina mékanotransduksi sareng sinyal, sareng dystrophin sabagian cocog pikeun peran ieu.Mun DGC lokasina di tulang rusuk, ieu confirms pamadegan yén éta ilubiung dina mechanotransduction sapanjang kalawan integrins.Ku kituna, DGCs fisik ngalaman mindahkeun gaya anisotropic tur ilubiung dina mechanosensory na cytoskeletal rearrangement tina microenvironment intrasélular, konsisten jeung model tensegrity.Sajaba ti éta, Dp427m panyangga gaya biomekanik asup ku cara ngalegaan spectrin repeats dina domain inti sentral na, kukituna akting salaku mechanoprotector ku ngajaga gaya unwinding 25 pN leuwih rentang 800 nm nambahan.Ku bengkahna, dystrophin bisa "nyangga" gaya kontraksi-rélaxasi dihasilkeun ku cardiomyocytes10.Dibikeun karagaman protéin sareng fosfolipid anu berinteraksi sareng domain ulangan spéktrin, matak ngaduga naha spéktrin ngulang unwinding ngarobih kinétika beungkeutan protéin mékanosensitif dina cara anu sami sareng talin116,117,118.Sanajan kitu, ieu teu acan ditangtukeun sarta panalungtikan salajengna diperlukeun.